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注射劑仿制和再評價需要注意的問題經驗之談

1.原研合理性判斷


无论是仿制还是已上市品种在评价,都需要对原研进行调研分析:因年代久远、 专利限制等多因素的影响,原研液可能存在问题:如剂型、规格、盐基和配伍(与葡萄糖和氯化钠)等是否合理,研究是否到位?不可盲目信之!!!

 

劑型合理性:如奧紮格雷納日本1988年原研最初是凍幹,國內90年代先凍幹後上市,後來注射液上市。其注射液也很穩定且無菌保證風險小,成本低,這次再評價應該需要重視一下凍幹的必要性了。

 

規格(或濃度)合理性:如规格不只是临床应用的需要,与药物本身的特性也有关系。如葡萄糖酸钙注射液,常见可见异物项目不符合规定导致寒战、发热症状不良反应而使产品需要召回。分析其不良反应主要和溶解度有关,葡萄糖酸钙为 D-葡萄糖酸钙-水合物,因钙离子所带电荷较大,决定了其在沸水中易溶(1:5),略溶于冷水 (3:100,20℃),葡萄糖酸钙注射液(10ml:1g)浓度是冷水中溶解度的 3.3倍,温度降低很容易变成过饱和溶液,从而在储存和生产过程,容易洗出白色结晶而不合格,最终弄对用药安全和产品稳定产生严重影响,究其根本应为处方设计规格浓度缺陷。

 

鹽基的合理:如布洛芬赖氨酸注射液有公布因不溶性微粒检查不合格被 FDA撤市过,分析原因:一、赖氨酸因对高温不稳定(不耐受高温灭菌),二赖氨酸碱性弱对布洛芬的增溶效果差。以上应该是导致原研上市产品不溶性微粒不合格的主要原因, 且对处方工艺优化应该也难以解决(当然这只是基于个人经验的分析,有意向的企业可以通过实验来验证下是否正确)。所以个人不建议仿制布洛芬赖氨酸注射液,看好此品种的企业可以考虑布洛芬精氨酸注射液。

 

其他因素:布洛芬精氨酸注射液原研處方因原研也因其他企業先于其産品的專利保護,爲避免侵權,導致原研産品長期放置易産生異物,不穩定查,與葡萄糖配伍更存在問題。

 

2.企業變更或增加劑型或規格的考慮


2007年《药品注册管理办法》(局令第 28号)出台后,CDE对于注射剂之间的互改控制的相当严格,可谓是严防死守。口服改注射,肌肉注射改静脉注射属于改变给药途径的制剂,技术要求很高,这类的改变很少很少。

所以已有小水针产品,对其冻干和大输液(国内同一品种注射液和冻干现象并存 的品种比比皆是,限于篇幅不一一列举)需要谨慎;大输液品种如国外原研有此剂型 且为急救产品可研究申报。


如治疗癫痫的左乙拉西坦,FDA既批准了片剂,口服溶液,也批准上市了静脉用小水针,还批准上市了氯化钠输液,而且氯化钠输液就有 100ml:0.5g,100ml:1.0g 和100ml:1.5g三个规格,输液的三个规格应该更方便临床的急救下使用。这说明对于某些药物,不同的剂型在临床上是必要的,对于 FDA批准的共存的不同剂型的仿制不会被简单当成是乱改剂型。

特殊情況凍幹和注射液並存中有一類情況比較特殊——注射液確實不穩定,工藝和放置過程中有關物質增加,含量降低,但降解後産物亦有效或沒有毒副作用。需要注意的是注射液降解會導致比凍幹制劑含量降低、有關物質增加,還會出現澄明度變差甚至混濁甚或可見異物增加,對臨床應用帶來一定風險。當然凍幹無菌保障要比注射液風險大。無論美國、歐盟等上市是什麽劑型,現再評價最終確定劑型爲注射液還是凍幹——這就需要企業、研發人員和審核審批專家進一步討論。

如維生素類比較老的藥物、卡絡磺鈉等。

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